扭轉細胞命運--科學人
  不需要改變基因,只要對細胞外形施力推拉,就能決定它要長成腦組織、肌肉或是致命腫瘤。

撰文/皮克洛(Stefano Piccolo)
翻譯/林雅玲
重點提要
■由細胞環境所產生的物理作用力以微觀的方式影響著人體,這些物理力量作用於所有細胞,影響力可能與基因一樣深刻。
■周圍還有空間的細胞會不斷分裂,而擠在一起的細胞則生長緩慢或停止,這種空間驅動的行為可能決定幹細胞的再生特性。
■蛋白質開關連接物理作用力與生物運作,扭轉開關可能會改變細胞的命運:維持正常還是成為危險的腫瘤?

我們實驗室培養的人類正常細胞看來很柔順,不像腫瘤細胞會猖獗生長,侵入並殺死鄰近組織。但是當我們拉扯細胞、強迫它們改變外形,竟然出現令人擔憂的病變。我們把原本球形的細胞拉成扁平狀,引發了細胞裡兩種蛋白質YAP和TAZ的活性增加。隨著這兩種蛋白質的活躍,良性細胞開始癌化、失控地增生。我們相當訝異這些改變並非基因突變造成,而是物理作用力引發。

當代生物學家用基因和蛋白質來解釋細胞的生命現象,基因確實會指揮細胞的行動,然而越來越多證據顯示:物理作用力也會推動重要的細胞程序,這些推拉力量來自細胞環境,例如鄰近的細胞或體液。

研究細胞、詮釋這些推拉力量的領域稱為機械生物學(mechanobiology),過去幾十年來,科學家發現這些力量相當強大。舉例來說,周圍還有空間的細胞會持續分裂,成千上萬聚集在一起的細胞生長速度會很慢或停止。組織的硬度也很關鍵,能轉變成不同類型細胞的幹細胞,如果身處模擬腦組織硬度的環境,會長成神經細胞,但要是碰上與肌肉類似的硬度,則會長成肌肉細胞。力學也能指引實驗室培養皿裡的幹細胞自我組裝成複雜的器官,例如眼睛的一部份,或是通常出現於腦部的結構。

直到最近,研究人員才確認細胞如何把物理作用力轉換成改變細胞活性的指令,我們在過去幾年進行的實驗找出其中的神秘連結。我們的研究顯示YAP和TAZ組成的分子開關,把細胞外部施加的力與細胞核的基因連結在一起,最終促成基因的活化。當細胞受到某種方式的拉扯,YAP和TAZ會做出回應並活化基因,進而決定細胞行為。世界各地的科學家不斷發表令人興奮的發現,提供生物運作方式的新見解,包括胚胎發育、組織維護和傷口癒合。這些發現也有助於發展對抗癌症的新策略,也是實驗室培養新器官的前進動力。

啟動細胞形變的開關

生物體內有無數機械力在運作,雖然大多數人只能感受到最明顯的那些,例如心臟跳動、肌肉伸縮和血液流動。生物學家早就意識到這些重複收縮和伸展動作的廣大影響層面。舉例來說,運動帶來的機械負荷能促進骨骼礦質化和預防骨質疏鬆症,而血管規律的擴張能保護它們免於動脈硬化。

但是,物理作用力也在微觀層面深刻影響人體,就作用在體內的40兆顆細胞上。這些作用力源自細胞彼此的牽連,每顆細胞都有特殊蛋白質組成的骨架,做為纜線、支柱與拉桿。這些蛋白質負責維持外形,包括細胞核、多種胞器與細胞膜。細胞膜上的黏合蛋白質讓細胞內部骨架能與外部環境連接,另一端則固定在細胞外間質與其他細胞相連。

細胞骨架和周圍的細胞外間質,不斷進行拔河賽。舉例來說,鄰近細胞外間質的變形會透過連結點把細胞往外扯動,如果細胞沒有受到其他阻礙,就會拉伸。然而,細胞對此拉力的回應是重組細胞骨架,促成相當的向內收縮力。這樣的拉扯穩定了細胞的形狀,不過要是細胞遭遇不同方式的物理作用,便會快速重新調整外形,最終造成整體外形的改變。




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